Objawy neurologiczne w zespole antyfosfolipidowym

Autor: Aleksandra Szachowicz
12 czerwca 2017

Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Wrocław

1. Wstęp

Zespół antyfosfolipidowy (APS) jest nabytą chorobą autoimmunologiczną, w której stwierdza się obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (aPL) w surowicy krwi. Jest to jednostka kliniczna o bogatej symptomatologii charakteryzująca się występowaniem zakrzepicy żylnej i tętniczej o różnej lokalizacji oraz powikłań położniczych, głównie nawykowych poronień oraz porodów przedwczesnych. Wyróżnia się pierwotny zespół antyfosfolipidowy występujący samoistnie oraz wtórny zespół antyfosfolipidowy występujący w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych, najczęściej tocznia rumieniowatego układowego. Do niedawna zespół uważano za niezapalną chorobę tkanki łącznej u podłoża której leżały głównie powikłania zakrzepowe. Obecnie jest coraz więcej dowodów na udział mechanizmów zapalnych w jego patogenezie. Na zespół antyfosfolipidowy chorują częściej kobiety niż mężczyźni (3,5:1). Do jednych z najczęstszych objawów zespołu antyfosfolipidowego należą objawy neurologiczne. Obserwowane są zarówno objawy ze strony ośrodkowego jak i obwodowego układu nerwowego. Są to: udar mózgu oraz przemijające niedokrwienie (TIA), padaczka, pląsawica, bóle głowy, pseudo-SM, poprzeczne zapalenie rdzenia oraz obwodowa polineuropatia.

2. Patogeneza

Mechanizmy prowadzące do uszkodzenia układu nerwowego w zespole antyfosfolipidowym nie zostały do końca wyjaśnione. Jedną z przyczyn są bez wątpienia zmiany zakrzepowe w naczyniach związane z działaniem przeciwciał antyfosfolipidowych. Dokładny mechanizm trombotycznego działania przeciwciał antyfosfolipidowych nie jest ostatecznie poznany, jednak istnieje wiele hipotez wyjaśniających indukcję zakrzepicy. Prawdopodobny mechanizm to aktywacja płytek krwi i komórek śródbłonka poprzez wiązanie się przeciwciał z fosfolipidami błony komórkowej i z beta-2-glikoproteiną I (β2GPI) [1], hamowanie funkcji naturalnych inhibitorów krzepnięcia: aktywnego białka C, antytrombiny oraz hamowanie przeciwzakrzepowej aktywności β2GBI. Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą również indukować prozapalne sygnały wewnątrzkomórkowe przez czynnik jądrowy κB oraz mitogen p38 aktywując kinazę proteinową [2]. Uszkodzenie układu nerwowego może być związane zarówno z zakrzepicą i okluzją naczyń, co bezpośrednio prowadzi do niedokrwienia struktur mózgowia, jak i z upośledzeniem mikrokrążenia wtórnie do zakrzepicy i rozszczelnieniem bariery krew-mózg. Wielu z objawów neurologicznych zespołu antyfosfolipidowego nie można tłumaczyć wyłącznie powikłaniami zakrzepowymi. Liczne badania dostarczyły dowodów, że przeciwciała antyfosfolipidowe mogą bezpośrednio reagować z komórkami układu nerwowego: neuronami, komórkami glejowymi i modulować ich funkcję [3, 4].

3. Kryteria klasyfikacyjne APS

Kryteria rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego zostały po raz pierwszy sformułowane w 1987 roku przez angielskich badaczy Hughesa i Harrisa, a następnie kilkukrotnie modyfikowane w ciągu kolejnych lat. Obecnie obowiązującymi są kryteria ustalone podczas konferencji w Sydney w 2004 roku, opublikowane przez Miyakis i wsp. w 2006 roku. Rozpoznanie zespołu antyfosfolipidowego ustala się przy obecności 1 kryterium klinicznego i 1 kryterium laboratoryjnego dotyczącego markerów immunologicznych. Badania laboratoryjne należy wykonać dwukrotnie w odstępie 12 tygodni. Nie należy rozpoznawać APS, jeżeli pomiędzy wystąpieniem objawów klinicznych i laboratoryjnych upłynęło mniej niż 12 tygodni i więcej niż 5 lat (tab. 1). W kryteriach laboratoryjnych oznacza się obecność antykoagulantu toczniowego (LA) oraz przeciwciał antykardiolipinowych (aCL) i przeciwciał skierowanych przeciwko β-2-glikoproteinie-I (β 2GPI) w klasach IgG i IgM. Konieczność wykonywania badań w odstępach czasu wynika z faktu, że w przebiegu infekcji wirusowych, bakteryjnych i pasożytniczych mogą pojawiać się przeciwciała antyfosfolipidowe, które zanikają po kilku tygodniach i najczęściej nie dają objawów klinicznych. Przeciwciała antyfosfolipidowe mogą być wykrywane przez dłuższy czas u niektórych pacjentów w zakażeniach HIV, WZW typu C, czy po przebyciu ospy wietrznej. Do oznaczania przeciwciał należy używać testów standaryzowanych wysokiej jakości, w których jako antygenu używa się ludzkiej β2GPI. Należy pamiętać, że u chorych z obecnym czynnikiem reumatoidalnym lub obecnością krioglobulin można uzyskać fałszywie dodatnie wyniki na obecność aCL w klasie IgM. Natomiast fałszywie dodatnie testy na obecność LA mogą występować u pacjentów przyjmujących doustne antykoagulanty oraz heparynę niefrakcjonowaną.

Tabela1. Zmodyfikowane kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego (Sydney, 2004)

Kryteria kliniczne

1. Zakrzepica w naczyniach:

Jeden lub więcej epizodów zakrzepicy w obrębie naczyń tętniczych, żylnych lub włosowatych w obrębie jakiejkolwiek tkanki lub narządu potwierdzonej metodami diagnostyki obrazowej, dopplera lub histopatologicznie. W obrazie histopatologicznym zmianom zakrzepowym nie mogą towarzyszyć cechy zapalenia ściany naczyń.

2. Niepowodzenia położnicze:

a. Jedno (lub więcej) obumarcie morfologicznie prawidłowego płodu o niewyjaśnionej przyczynie, w okresie od 10 tygodnia ciąży, prawidłowa budowa płodu musi być udokumentowana badaniem ultrasonograficznym lub bezpośrednim.

b. Jeden (lub więcej) przedwczesny poród morfologicznie prawidłowego noworodka przed 34 tygodniem ciąży z powodu: rzucawki, ciężkiego stanu przedrzucawkowego lub niewydolności łożyska.

c. Trzy (lub więcej) kolejne samoistne poronienia przed 10 tygodniem ciąży, gdy wykluczono ich przyczyny związane ze zmianami anatomicznymi lub zaburzeniami hormonalnymi u matki oraz chromosomalnymi u obojga rodziców.

Kryteria laboratoryjne

1. Antykoagulant toczniowy (LA) obecny w surowicy krwi, wykryty ≥ 2-krotnie w odstępach ≥ 12 tygodni, metodami ustalonymi przez Międzynarodowe Towarzystwo Zakrzepicy i Hemostazy.

2. Przeciwciała przeciwkardiolipinowe (aCL) w klasie IgG i/albo IgM obecne w osoczu w średnim lub wysokim mianie (tj. > 40 GPL lub MPL lub > 99 percentyla) dwukrotnie w odstępie ≥ 12 tygodni wykryte standaryzowaną metodą ELISA.

3. Przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie-I w klasie IgG i/albo IgM obecne w surowicy lub osoczu (w mianie > 99 percentyla) dwukrotnie w odstępie ≥ 12 tygodni wykryte standaryzowaną metodą ELISA.

4. Objawy neurologiczne APS

Objawy neurologiczne mogą być pierwszym zwiastunem zespołu antyfosfolipidowego. Niektóre z nich, takie jak udar czy TIA, są związane bezpośrednio z zakrzepicą, natomiast inne, w tym demencja, bóle głowy, padaczka i pląsawica, wiążą się z bezpośrednim uszkodzeniem tkanki nerwowej przez przeciwciała antyfosfolipidowe. Wykazano, że objawy neurologiczne niezwiązane z zakrzepicą dotyczą aż 40% pacjentów u których potwierdza się obecność przeciwciał antyfosfolipidowych [5]. Na podstawie badania 1000 pacjentów w ramach Euro-Phospholipid Project Group, u 712 chorych z rozpoznanym APS występowały objawy neurologiczne. Z tego u 400 (56%) objawy były związane z zaburzeniami krążenia mózgowego (udar, TIA, przemijające zaniewidzenie jednooczne, otępienie związane z wieloogniskowym uszkodzeniem mózgu, zakrzepica zatok żylnych mózgu, przy czym udar i TIA u 22,9% pacjentów były pierwszym objawem tego zespołu [6]. Na uwagę zasługuje fakt, że nie zaobserwowano znaczącej korelacji pomiędzy obecnością konkretnego typu przeciwciał antyfosfolipidowych, a rodzajem objawów klinicznych.

Udar mózgu i przemijające napady niedokrwienia

Udar mózgu to trzeci pod względem częstości występowania objaw APS (po zakrzepicy żylnej i siności siateczkowatej) i tym samym najczęstszy objaw neurologiczny tego zespołu. Przeciwciała antyfosfolipidowe znajduje się u 6,8% pacjentów z przebytym udarem mózgu [7] oraz u 20% pacjentów, którzy doznali udaru przed 45 rokiem życia [8]. Na podstawie badania 1000 chorych z zespołem antyfosfolipidowym w ramach Euro-Phospholipid Project Group udar stwierdzono u 19,8% pacjentów a TIA u 11,1% [6]. Przyczyną udaru może być zarówno okluzja naczynia tętniczego spowodowana lokalną zakrzepicą, jak i zamknięcie naczynia materiałem zatorowym pochodzącym z wegetacji na zastawce aortalnej i mitralnej serca. W celu ustalenia źródła zatoru wskazane jest wykonanie przezklatkowego badania echokardiograficznego serca. Badanie to może uwidocznić zmiany na zastawkach i rzadziej zakrzep w jamach serca lub obecność otworu owalnego. Objawy kliniczne uzależnione są od lokalizacji i kalibru naczynia, a najczęstszą lokalizacją udaru niedokrwiennego w przebiegu APS jest obszar unaczyniony przez tętnicę środkową mózgu [9].

Padaczka

Zaobserwowano, że padaczka występuje około 20 razy częściej u chorych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym niż w populacji ogólnej [10]. Przyczyną napadów padaczkowych mogą być zmiany niedokrwienne mózgu i uszkodzenie mózgu w wyniku reakcji immunologicznych przeciwciał antyfosfolipidowych bezpośrednio z tkanką nerwową. Częstość poudarowych napadów padaczkowych w populacji ogólnej wynosi około 10%, a u pacjentów z APS wzrasta do 17%, co wyraźnie wskazuje na inne przyczyny jak niedokrwienie [11]. W badaniach neuroobrazowych pacjentów z padaczką w przebiegu APS opisuje się drobne ogniska w istocie białej [12], a przy użyciu pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) obszary obniżonego metabolizmu glukozy w okolicach okołokomorowych sugerujące drobne zmiany niedokrwienne [13]. Wykazano, że przeciwciała antyfosfolipidowe mogą wiązać się bezpośrednio z neurotransmiterami, takimi jak adenozyno-5-trifosforan (ATP) i wpływać na funkcję neuronów [14] oraz zwiększać pobudliwość neuronów przez hamowanie jonowego receptora kompleksu kanału dla kwasu gamma-aminomasłowego [15].

Bóle głowy i migrena

Przewlekłe bóle głowy i migrena należą do najczęstszych objawów obserwowanych u pacjentów z APS. W badaniu 1000 pacjentów w ramach Euro-Phospholipid Project Group bóle głowy dotyczyły aż 20,2% chorych. Charakteryzowały się złą odpowiedzą na konwencjonalne leczenie przeciwbólowe i czasami wyprzedzały o lata rozpoznanie APS. Związek między obecnością aPL a bólami głowy nie został jednak ostatecznie potwierdzony. Natomiast niektóre doniesienia udowodniły kliniczną poprawę po włączeniu leczenia przeciwzakrzepowego [16].

Pląsawica

Pląsawica jest objawem neurologicznym dotyczącym około 1–3% pacjentów z APS. Ta rzadka postać zajęcia OUN jest ściśle związana z obecnością w surowicy aPL. Carvera i wsp. przeanalizowali przypadki 50 pacjentów z APS i towarzyszącą pląsawicą. Większość chorych (66%) miała tylko jeden epizod pląsawicy. Ujawniono związek między pojawieniem się objawów, a poprzedzającym je leczeniem doustnymi lekami antykoncepcyjnymi (12%), ciążą (6%) i połogiem (2%). W badaniach neuroobrazowych (tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym) u 35% pacjentów obecne były ogniska niedokrwienne [17]. Jednak poza tłem niedokrwiennym objawów przypuszcza się, że aPL mogą wywoływać zaburzenia pląsawicze poprzez wiązanie fosfolipidów w zwojach podstawnych [18]. Ruchy pląsawicze mogą być jednostronne lub obustronne, początek może być ostry i mogą towarzyszyć im zaburzenia funkcji poznawczych i zachowania. Dobre efekty obserwowano po włączeniu do terapii glikokortykosteroidów, haloperidolu, leków antyagregacyjnych oraz po odstawieniu leków antykoncepcyjnych.

Powikłania oczne

Częstym objawem APS są powikłania oczne i dotyczą 15–88% pacjentów [19]. Może dojść do przejściowej utraty wzroku (amaurosis fugax), której przyczyną jest zakrzepica naczyń siatkówki. Przyczyną ślepoty może być też neuropatia nerwu wzrokowego związana z zakrzepicą naczyń rzęskowych. W pierwotnym APS częściej występują jednostronne zaburzenia widzenia związane ze zmianami zakrzepowymi, a we wtórnym w przebiegu SLE objawy częściej są obustronne i mogą być wynikiem procesu immunologicznego i zapalenia naczyń [20].

Zespół podobny do stwardnienia rozsianego (pseudo-SM)

Zespół antyfosfolipidowy z zajęciem układu nerwowego może mieć przebieg podobny do stwardnienia rozsianego. Stwardnienie rozsiane (SM) jest przewlekłą zapalno-demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, przebiegającą z uszkodzeniem istoty białej oraz tworzeniem blizn glejowych, rozpoczynającą się między 20 a 40 r.ż. Pseudo-SM to zespół objawów u chorych na APS, które początkowo mylnie rozpoznaje się jako SM. Może to mieć miejsce, gdy występuje: poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie nerwu wzrokowego lub objawy móżdżkowe. Przypuszcza się że aPL mogą indukować objawy podobne do występujących w stwardnieniu rozsianym. Jest to wynik zarówno zmian mikrozakrzepowych, autoimmunologicznego zapalenia naczyń oraz reakcji aPL z mieliną i fosfolipidami mózgu [21]. W SM według różnych doniesień częstość występowania aPL waha się 2–44%, w większości w postaci przebiegającej z poprzecznym zapaleniem rdzenia. Nie udało się dotychczas ustalić, czy obecność aPL w SM jest przypadkowa i czy ma znaczenie patogenetyczne. Ważne w ustaleniu diagnozy jest zebranie szczegółowego wywiadu z uwzględnieniem objawów układowych chorób tkanki łącznej, epizodów zakrzepowych i niepowodzeń położniczych. Pomocne może być przeanalizowanie objawów wspólnych i różnicujących przedstawionych przez Ferreira i wsp. w 2005 roku. Obie jednostki chorobowe dotyczą najczęściej kobiet w wieku rozrodczym, przy czym przewaga kobiet jest większa dla APS (APS 5:1 SM 2:1). W APS charakterystyczne są epizody zakrzepowe, poronienia, bóle głowy czy zajęcie obwodowego układu nerwowego. Zapalenie nerwu wzrokowego w APS częściej bywa jednostronne, zaś w SM może być obustronne. Istotne może się okazać badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie w SM u 90–100% pacjentów występują prążki oligoklonalne, które praktycznie nie pojawiają się w APS. Kolejną różnicę można uzyskać w badaniach wzrokowych potencjałów wywołanych, które są zazwyczaj nieprawidłowe w SM (wydłużona latencja). Zmiany w badaniu centralnego układu nerwowego metodą rezonansu magnetycznego nie zawsze dają jednoznaczną odpowiedź, z którą chorobą mamy do czynienia. Zaobserwowano, że u chorych z APS zmiany hiperintensywne w sekwencji T2 położone są zwykle podkorowo i po leczeniu przeciwkrzepliwym mogą się cofać, a charakterystyczne dla SM plaki lokalizują się okołokomorowo w ciele modzelowatym oraz w pniu mózgu i mają tendencje do progresji. Zwykle jednak trudno ustalić, jakiego pochodzenia są ogniska mózgowe widoczne w neuroobrazowaniu, szczególnie gdy jest ich niewiele albo są mało specyficzne.

W razie wątpliwości co do rozpoznania SM zawsze należy brać pod uwagę APS. Dotyczy to szczególnie pacjentów, którzy przebyli poprzeczne zapalenie rdzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, skarżą się na uporczywe bóle głowy, mają napady padaczkowe, przedwczesne otępienie oraz nietypowy, wolno postępujący obraz choroby, a wynik rezonansu magnetycznego jest prawidłowy lub lokalizacja zmian jest niecharakterystyczna dla SM.

5. Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne

Diagnostyka chorych z objawami ze strony układu nerwowego i podejrzeniem APS powinna obejmować dokładny wywiad ze szczególnym uwzględnieniem objawów układowych chorób tkanki łącznej, niepowodzeń położniczych, epizodów zakrzepowych i objawów neuropsychiatrycznych. Poza badaniem neurologicznym należy rozważyć ocenę psychiatryczną pacjenta. Do oznaczenia aPL powinny skłaniać takie sytuacje kliniczne, jak epizod niedokrwienny mózgu u pacjenta poniżej 45 r.ż., oporne na leczenie bóle głowy, obecność wieloogniskowych hiperintensywnych zmian o nieznanej etiologii w rezonansie magnetycznym mózgu u pacjenta poniżej 40 r.ż. lub nietypowy przebieg SM. Badania w kierunku stwierdzenia obecności aPL powinno się wykonać u chorych z rozpoznaną chorobą tkanki łącznej i z towarzyszącymi objawami neuropsychiatrycznymi. Leczenie APS z objawami neurologicznymi obejmuje leczenie ostrych epizodów zakrzepicy żylnej i tętniczej oraz profilaktykę pierwotną i wtórną zakrzepicy, a także leczenie objawowe: przeciwbólowe, przeciwdepresyjne, przeciwpsychotyczne i przeciwdrgawkowe [22]. Profilaktyka pierwotna dotyczy pacjentów dotychczas bezobjawowych, u których obecne są przeciwciała antyfosfolipidowe w mianie pośrednim lub wysokim. U tych chorych zaleca się włączenie do leczenia kwasu acetylosalicylowego (ASA) w dawce 75–150 mg/d, a w sytuacjach wzmożonego ryzyka (zabieg operacyjny, unieruchomienie) zastosowania heparyn drobnocząsteczkowych w dawce profilaktycznej. Natomiast pacjenci, którzy mają rozpoznany toczeń rumieniowaty układowy z obecnością aPL powinni być leczeni hydroksychlorochiną. Profilaktyka pierwotna obejmuje również wyeliminowanie lub zminimalizowanie innych czynników ryzyka zakrzepicy: odstawienie środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny i hormonalnej terapii zastępczej oraz redukcję naczyniowych czynników ryzyka w tym kontrolę cukrzycy i nadciśnienia tętniczego, leczenie hiperlipidemii, nikotynizmu i otyłości. Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem APS i pierwszym epizodem zakrzepicy żylnej powinni bezterminowo przyjmować doustne antykoagulanty z uzyskaniem terapeutycznego INR 2.0–3.0. W przypadku zakrzepicy tętniczej z utrzymaniem INR powyżej 3.0 i włączeniem dodatkowo leku przeciwpłytkowego. U pacjentów, u których pomimo leczenia antykoagulacyjnego dochodzi do zakrzepicy żylnej należy dążyć do utrzymania INR powyżej 3.0, a w przypadku nieskuteczności leczenia dołączyć ASA. Leczenie doustnymi antykoagulantami z INR powyżej 2.0 wprowadzić należy również u chorych, którzy przebyli epizod zakrzepicy i mają stwierdzoną obecność aPL, a nie spełniają kryteriów klinicznych lub laboratoryjnych APS [23]. Nie ma jednogłośnej zgody co do terapii w przypadku pacjentów z APS, u których występują objawy neurologiczne niezwiązane z zakrzepicą, takie jak Pseudo-SM. W tych sytuacjach rozsądnym jest zastosowanie leków przeciwpłytkowych [24]. W terapii należy rozważyć: statyny, które poza działaniem hipolipemizującym mogą blokować indukowaną przez aPL aktywację komórek śródbłonka [25], hydroksychlorochinę hamującą aktywację płytek [26], a także inhibitory konwertazy angiotensyny, które hamują syntezę czynnika tkankowego przez monocyty [27]. W piśmiennictwie istnieją pojedyncze doniesienia o skuteczności rytuksymabu w terapii APS [28]. We wtórnych postaciach APS, w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego, gdzie zapalenie naczyń jest czynnikiem ryzyka zakrzepicy lub w sytuacjach zagrażających życiu tj. w katastrofalnym zespole antyfosfolipidowym konieczne jest leczenie immunosupresyjne. Stosuje się wówczas sterydy, cyklofosfamid, immunoglobuliny, plazmaferezy, a w terapii podtrzymującej azatioprynę, mykofenolan mofetilu i metotreksat. Leczenie przeciwzakrzepowe u pacjentów z objawami neurologicznymi, takimi jak bóle głowy czy padaczka z obecnością aPL, ale bez udokumentowanej zakrzepicy, wymaga dalszych obserwacji.

6. Podsumowanie

Zespół antyfosfolipidowy to choroba autoimmunologiczna o niejasnej etiologii i tylko częściowo poznanej patogenezie. Charakterystycznym objawem klinicznym jest zakrzepica żylna i tętnicza, która może dotyczyć różnych układów i narządów dając w swym obrazie bogatą wielospecjalistyczną symptomatologię. Objawy neurologiczne należą do najczęstszych objawów APS. Mogą mieć różnorodny obraz i przebieg, od łagodnych po zagrażające życiu. Główną rolę w patogenezie odgrywają przeciwciała antyfosfolipidowe, których trombogenne działanie nie zostało do końca wyjaśnione. Część objawów neurologicznych nie jest związana z zakrzepicą, a wynika z bezpośredniego działania krążących przeciwciał na tkankę nerwową.

Ponieważ rokowanie w tym zespole jest ściśle związane z lokalizacją i rozległością zmian zakrzepowych decydujący wpływ na przebieg choroby i losy pacjenta ma wczesne leczenie przeciwzakrzepowe i dalsza profilaktyka pozwalająca uniknąć powikłań. Leczenie przeciwzakrzepowe jest obecnie standardem w postępowaniu terapeutycznym, a w niektórych sytuacjach klinicznych należy rozważyć leczenie immunosupresyjne.

Piśmiennictwo:

  1. Simantov R. i wsp. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J Cin Invest 1995.
  2. Muller S. i wsp. Pathogenic antinucleosome antibodies. Lupus 2003.
  3. Chapman J. i wsp. Antiphospholipid antibodies permeablilize and depolarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999.
  4. Sun K.H. i wsp. Inhibition of astrocyte proliferation and binding to brain tissue of anticardiolipin antibodies purified from lupus serum. Ann Rheum Dis 1992.
  5. Miesbach W. i wsp. Prevalence of antifosfolipid antibodies in patients with neurological symptoms. Clin Neurol Neurosurg 2006.
  6. Cervera R. i wsp. Antiphospholipid syndrome:clinical and immunologic manifestation and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum 2002.
  7. Montalban J. i wsp. Value of immunologic testing in stroke patients. A prospective multicenter study. Stroke 1994.
  8. Hughes G.R. Migraine, memory loss and “multiple sclerosis” Neurological features of antiphospholipid syndrome. Postgrad Med J 2003.
  9. Levine S.R. i wsp. Cerebrovascular and neurologic disease associated with antiphospholipide antibodies:48 cases. Neurology 1990.
  10. Shoenfeld Y. i wsp. Features associated with epilepsy in antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2004.
  11. Silverman I.E. i wsp. Poststroke seizures. Arch Neurol 2002.
  12. Weingarten K. i wsp. The neuroimaging features of the cardiolipin antibody syndrome. Clin Imaging 1997.
  13. Hilker R. i wsp. Cerebral blood flow and glucose metabolism in multi-infarct-dementia related to primary antiphospholipid syndrome. Lupus 2000.
  14. Chapman J. i wsp. Antiphospholipid antibodies bind ATP: a putative mechanism for pathogenesis of neuronal dysfunction. Clin Dev Immunol 2005.
  15. Liou H.H. i wsp. Anticardiolipin antisera from lupus patients with seizures reduce GABA receptor-mediated chloride current in snail neurons. Life Sci 1994.
  16. Cuadrado M.J. i wsp. Migraine and stroke in young woman. QJM 2000.
  17. Carvera R. i wsp. Chorea in the antiphospholipide syndrome. Clinical, radiologic, and immunologic characteristics of 50 patients from our clinics and the recent literature. Medicine 1997.
  18. Sanna G. i wsp. Central nervous system involvement in the antiphopholipid syndrome. Rheumatology 2003.
  19. Sanna G. i wsp. Cerebral manifestations in the antiphospholipide syndrome. Rheum Dis Clin North Am 2006.
  20. Giorgi D. i wsp. The clinico-ophtalmological spectrum of antphospholipd syndrome. Ocul Immunol Infalmm 1998.
  21. Ferreira S. i wsp. Multiple sclerosis, neuropsychiatric lupus and antiphospholipid syndrome: where do we stand? Rheumatology 2005.
  22. Kur-Zalewska J. i wsp. Postępowanie w zespole antyfosfolipidowym z objawami ze strony ośrodkowego układu nerwowego, Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej, 2006.
  23. Zalecenia konsultanta krajowego w dziedzinie reumatologii dotyczące diagnostyki i leczenia chorób reumatycznych 2012; 50(2): 111–118.
  24. Alarcon-Segovia D. i wsp. Prophylaxis of the antiphospholipid syndrome: a consensus report. Lupus 2003.
  25. Roubey R.A. New approaches to prevention of thrombosis in the antiphospholipid syndrome: hopes, trias, and tribulations. Arthritis Rheum 2004.
  26. Espinola R.G. i wsp. Hydrokxychloroquine reveres platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2002.
  27. Napoleone E. i wsp. Angiotensin — converting enzyme inhibitors downregulate tissue factor synthesis in monocytes. Circ Res 2000.
  28. Erre G.L. i wsp. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and revive of literature. Lupus 2008.
Zaloguj się, aby dodać komentarz.